Quand de nouvelles molécules empêchent la prolifération des tumeurs colorectales



De petites molécules, les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI), sont efficaces comme anti-tumoraux dans des modèles de cancers colorectaux in vitro et chez la souris. Cette avancée ouvre la voie à l’élaboration d’études cliniques pour tester l’efficacité des TKI chez des patients atteints de cancers colorectaux, et apporte de nouvelles perspectives de traitements sur d’autres types de cancers. Les TKI empêchent la prolifération des cellules cancéreuses en bloquant l’activité des récepteurs EGFR et VEGFR. La combinaison de deux TKI dirigés contre chaque récepteur a une action synergique qui détruit cinq fois plus de cellules tumorales.

Ces résultats ont été démontrés par le laboratoire « Biologie et Thérapeutiques du Cancer » du Centre de recherche Saint-Antoine (UPMC/Inserm) dirigé par Annette K. Larsen, directrice de recherches au CNRS. Les travaux menés prouvent également l’inefficacité de deux anticorps monoclonaux, qui ont fait l’objet d’essais cliniques décevants par le passé. Ces recherches ont été publiées en couverture du journal Clinical Cancer Research le 15 octobre.

Certains traitements anti-cancéreux sont dirigés contre la capacité des cellules tumorales à se multiplier et à proliférer dans l’organisme. Il s’agit en particulier de bloquer deux voies de signalisation qui en sont responsables, celle du facteur de croissance épidermique EGF (epidermal growth factor) et celle du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire VEGF (vascular endothelial growth factor).

Pour attaquer les tumeurs sur ces deux voies étroitement liées, les traitements actuellement à l’étude combinent deux molécules. Dans le cas du cancer colorectal, une étude clinique menée il y a quelques années avec deux anticorps monoclonaux (bevacizumab et cetuximab) a donné des résultats décevants.

L’équipe du laboratoire « Biologie et Thérapeutiques du Cancer » du Centre de recherche Saint-Antoine a effectué ses recherches sur des modèles de cancers colorectaux chez la souris et dans des cellules in vitro. Elle a étudié l’influence de petites molécules, des inhibiteurs de tyrosine kinase ou TKI (vargatef et afatinib), sur l’activité de deux récepteurs de facteurs de croissance appelés EGFR et VEGFR. Les expériences prouvent que l’association de ces deux TKI empêche les tumeurs de croître et abolit le déclenchement des voies de signalisation EGFR et VEGFR. De plus, le fait de combiner des TKI ciblant les deux récepteurs entraîne la mort de cinq fois plus de cellules cancéreuses par rapport à l’utilisation de ces mêmes molécules données individuellement. En comparaison, les anticorps bevacizumab et cetuximab, utilisés dans les mêmes protocoles seuls ou combinés, ne montrent pas d’action anti-tumorale efficace. Enfin, l’équipe a confirmé l’action des TKI quel que soit le statut muté ou non de l’oncogène KRAS dans les cellules, alors que dans les essais cliniques réalisés auparavant, les anticorps avaient entraîné une aggravation de l’état des patients porteurs du gène KRAS muté (35% des patients).

Référence de la publication : Clinical Cancer Research, October 15, 2011, EGFR- and
VEGF(R)-Targeted Small Molecules Show Synergistic Activity in Colorectal Cancer Models
Refractory to Combinations of Monoclonal Antibodies
Virginie Poindessous (1,2,3), Djamila Ouaret (1,2,3,) Karima El Ouadrani (1,2,3), Aude
Battistella(1,2,3), Virginie F. M egalophonos (1,2,3), Nyam Kamsu-Kom (1,2,3), Amélie Petitprez
(1,2,3), Alexandre E. Escargueil (1,2,3), Pascaline Boudou (1,2,3), Sylvie Dumont (3,4), Pascale
Cervera (3,4), Jean-François Fléjou (2,3,4), Thierry André (1,2,3,5), Christophe Tournigand
(1,2,3,5), Benoist Chibaudel (5), Aimery de Gramont (1,2,3,5), and Annette K. Larsen (1,2,3).
1 Laboratory of Cancer Biology and Therapeutics, Centre de Recherche Saint-Antoine ;
2 Inserm U938 ;
3 Université Pierre et Marie Curie ; Departments of 4 Pathology and 5 Clinical Oncology,
Hôpital Saint-Antoine, Paris, France