Les molécules Dbait pour booster la radiothérapie




©Institut Curie

De la recherche fondamentale aux applications thérapeutiques. Les molécules Dbait découvertes à l’Institut Curie en essai clinique pour booster la radiothérapie

Fruit des recherches de l’équipe de Marie Dutreix à l’Institut Curie, les molécules Dbait font l’objet d’un essai clinique de phase 1 chez des patients atteints de mélanome de la peau. Cet essai coordonné par le Dr Christophe Le Tourneau de l’Institut Curie est financé par DNA Therapeutics. Après 5 mois de recul, les premiers résultats semblent prometteurs.

Le principe de ces molécules est de booster la radiothérapie pour en augmenter l’efficacité. Les Dbait « trompent» les cellules tumorales, et uniquement les cellules tumorales, en leur faisant croire que suite au traitement par radiothérapie, elles sont plus endommagées qu’elles ne le sont réellement. Conséquence : les cellules tumorales meurent sans que le tissu sain soit endommagé. Certaines chimiothérapies pourraient également voir leur efficacité accrue grâce aux molécules Dbait. De même d’autres tumeurs que les mélanomes pourraient en bénéficier.

L’équipe de Marie Dutreix, directrice de recherche CNRS, à l’Institut Curie a découvert une manière originale et astucieuse d’accroître l’efficacité de la radiothérapie, voire de la chimiothérapie. « L’un des dommages les plus préjudiciables pour la cellule est une cassure de son matériel génétique » explique Marie Dutreix. Bien que la cellule possède des systèmes de réparation pouvant combler de telles brèches, face à un trop grand nombre de cassures, la cellule est débordée et peut décider de se mettre en veille, voire de se « suicider » (apoptose).

L’intérêt de la radiothérapie ou de la chimiothérapie est justement de provoquer des dommages dans les cellules tumorales pour les détruire. Mais ces dommages induits par les traitements ne sont pas toujours suffisants pour se débarrasser des cellules tumorales et parfois des phénomènes de résistance apparaissent.

L’équipe de Marie Dutreix a donc confectionné des molécules, appelées Dbait, qui miment les cassures double brin de l’ADN. « Tels des faussaires, les Dbait font croire aux cellules traitées par radiothérapie que le nombre de dommages auxquels elles doivent faire face est beaucoup plus élevé que dans la réalité. Par conséquent, les cellules tumorales s’autodétruisent » résume-t-elle. Lors des essais précliniques, ces molécules ont montré tous leurs avantages pour le traitement de tumeurs peu sensibles à la radiothérapie, comme les mélanomes ou les glioblastomes.

Des premiers résultats prometteurs

Après avoir accompli toutes les étapes qui mènent de la recherche fondamentale à la recherche clinique (voir « histoire d’une découverte»), les Dbait sont aujourd’hui au coeur d’un essai clinique multicentrique de phase I, coordonné par le Dr Christophe Le Tourneau, oncologue médical à l’Institut Curie, et financé par DNA Therapeutics qui développe cette nouvelle génération de médicament. « Les premiers patients atteints de mélanome de la peau avec des métastases cutanées qui ont pu bénéficier de l’association des molécules Dbait et de la radiothérapie ont très bien toléré le traitement » explique le Dr Christophe Le Tourneau. « Une réponse au traitement a été observée chez les patients traités par l’association Dbait plus radiothérapie, mais il est encore trop tôt pour préciser le rôle des molécules Dbait à côté de celui de la radiothérapie ». Par ailleurs, cet essai confirme que les Dbait agissent spécifiquement sur les cellules tumorales et qu’il n’y a pas de « radiosensibilisation » au niveau de la peau saine.

L’essai se poursuit pour déterminer la dose optimale des molécules Dbait à utiliser.

Les autres objectifs de cet essai sont d’évaluer la pharmacodynamique — les effets sur l’organisme — des molécules Dbait, leur capacité à réduire la surface tumorale et leurs effets secondaires. La durée de la réponse au traitement sera évaluée 3, 6, 9 et 12 mois après la première injection des molécules Dbait. « Cet essai de phase I ne permettra pas de conclure quant à l’efficacité du traitement, mais il nous donnera des premières indications » souligne le Dr Christophe Le Tourneau.

« L’un des avantages de ces molécules est lié à leur mode d’action. Comme elles ne ciblent pas une protéine spécifique, mais un mécanisme général, il y a très peu de risque que les cellules développent une résistance » précise Marie Dutreix. Par ailleurs, l’effet de ces molécules n’est observé que dans les cellules tumorales.

A présent il s’agit de déterminer la « bonne dose » de molécules Dbait à administrer aux patients, les médecins et les chercheurs ont d’ores et déjà de nombreux projets pour l’avenir : les tester dans d’autres localisations tumorales ou avec certaines chimiothérapies. « Nous réfléchissons aux autres localisations pour lesquelles les Dbait pourraient bénéficier aux patients ; l’une des pistes que nous explorons actuellement concerne les cancers colo-rectaux » précise-t-elle. Quant à la chimiothérapie, qui agit en endommageant le matériel génétique des cellules, elle pourrait aussi être boostée : « les molécules Dbait pourraient – après quelques modifications – également accroître l’efficacité des chimiothérapies » souligne le Dr Christophe Le Tourneau. Le champ d’action de ces petites molécules est donc large et très prometteur.

Les molécules Dbait, histoire d’une découverte

Tout a débuté en janvier 2002, dans le cadre du Programme Incitatif et coopératif « Instabilité génétique et radio-résistance des tumeurs » financé par l’Institut Curie, grâce à la générosité publique, et coordonné par Marie Dutreix et le Pr Jean-Marc Cosset, radiothérapeute à l’Institut Curie. « En cherchant à comprendre la résistance au rayonnement observée chez près de 20 % des patients, nous avons mis au point des petites molécules qui ressemblent grosso modo à de l’ADN endommagé » explique la chercheuse.

Les Dbait étaient nés. Concrètement, ils agissent au sein des cellules comme des « leurres ». Ils font croire à la cellule que le nombre de dommages auxquels elle doit faire face, suite au traitement par radiothérapie, est beaucoup plus élevé que la réalité. La cellule tumorale « débordée » par la quantité de dommages à réparer s’autodétruit.

« Ensuite, il a fallu améliorer les outils, multiplier les angles d’observation, mieux comprendre le fonctionnement des Dbait, valider leur efficacité sur des modèles animaux. Avant d’arriver à un médicament, cela a pris près de 10 ans … » ajoute-t-elle.

Sans compter le dépôt de 6 brevets et la création de la société DNA Therapeutics, qui a permis d’aller chercher des investisseurs et de se lancer dans des essais cliniques. C’est désormais chose faite.