Cancer du pancréas : la piste des cellules cannibales



Cancer du pancréas : une équipe du CRCM a identifié une forme de cannibalisme cellulaire au sein de tumeurs pancréatiques qui inhiberait la formation de métastases, ouvrant des voies thérapeutiques dans ce cancer à sombre pronostic. Dans un travail publié dans le Journal of Clinical Investigation, le Dr Juan Iovanna et ses collègues du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) dissèquent les premières étapes du processus de cancérogénèse du pancréas. Ils identifient un mécanisme qui implique de façon séquentielle les protéines Nupr1, RelB et IER3, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cibler ces protéines et interférer avec leur fonction.

De plus, l’équipe suggère que ces protéines pourraient être des marqueurs de mauvais pronostic chez les patients atteints d’un cancer du pancréas.

Avec moins de 3 à 4 % à 5 ans, le cancer du pancréas présente le plus faible taux de survie de tous les cancers. A ce jour, la chirurgie reste le meilleur traitement possible pour les 15 à 20 % de patients dont la tumeur est opérable, avec une espérance de vie de 15 à 18 mois : des métastases malignes apparaissent fréquemment après l’opération. Au stade de développement métastatique, la durée de vie est alors estimée entre 3 et 6 mois. La chimiothérapie et la radiothérapie ne sont que faiblement efficaces.

Pour mettre au point de nouvelles thérapies efficaces contre le cancer du pancréas, il faut donc prendre en compte la forte résistance de ce type de cancer au stress, acquise au cours de son développement. En effet, en comparaison des autres carcinomes, les tumeurs du pancréas ne sont que faiblement vascularisées : les cellules cancéreuses pancréatiques parviennent à survivre dans ces conditions très hostiles, avec un accès limité aux nutriments et à l’oxygène, par sélection des cellules les plus résistantes.

Ainsi constituée de cellules particulièrement résistantes, la tumeur pancréatique résiste à la plupart des traitements disponibles. Le défrichage des mécanismes de résistance cellulaire au stress peut être une clé d’entrée pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques afin de pallier la résistance aux traitements classiques.

Labellisée par la Ligue Nationale Contre le Cancer, l’équipe Inserm du Dr Iovanna qui travaille sur les mécanismes responsables de la résistance au stress, a déjà démontré dans des études précédentes que la protéine Nupr1 est active dans le pancréas dans des conditions de stress, et que l’inactivation expérimentale de cette protéine accroît la sensibilité au stress en facilitant la mort cellulaire. L’expression de la protéine de stress Nupr1 augmente donc la résistance cellulaire. On sait par ailleurs que la protéine Nupr1 est présente à un niveau anormalement élevé dans plusieurs types de tumeurs humaines et l’équipe Iovanna a montré que la protéine Nupr1 protège les tumeurs pancréatiques des effets de la gemcitabine, qui est la molécule la plus couramment utilisée en chimiothérapie pour le cancer du pancréas.

Dans l’étude publiée dans le Journal of Clinical Investigation, le Dr Iovanna et ses collègues testent l’hypothèse d’une activation de l’expression du gène Nupr1 dans les cellules pancréatiques soumises à un stress qui serait nécessaire dans le processus de carcinogénèse du pancréas.

L’équipe a mené une série d’expériences génétiques basées sur l’inactivation du gène Nupr1 dans des cellules de cancer du pancréas en utilisant un modèle animal qui reproduit toutes les étapes précoces du cancer du pancréas chez l’homme (des souris transgéniques qui expriment spécifiquement dans lepancréas un niveau très élevé d’une forme oncogénique de la protéine Kras).

Cette étude montre que l’ablation expérimentale du gène Nupr1 prévient totalement la formation de lésions précancéreuses appelées Pancreatic Intraepithelial Neoplasia (PanINs) chez les souris. Ainsi, la protéine Nupr1 est essentielle à la formation des PanIN et par conséquence au développement du cancer pancréatique. Elle démontre également que le gène Nupr1 est nécessaire à la survie des cellules du cancer du pancréas soumises à un stress par privation de nutriments (stress métabolique).

L’équipe Iovanna a ensuite exploré le mécanisme par lequel la protéine Nupr1 protège les cellules du cancer du pancréas de la mort cellulaire induite par un stress métabolique. Ils ont pu montrer que Nupr1 contribue à la formation des lésions précancéreuses en convertissant les signaux de stress en un programme d’activation de gènes pro-survie qui confère aux cellules malignes une résistance au stress provoquée par une altération de leur environnement local.

Si l’on savait déjà que le Nupr1 est un régulateur de la structure de l’ADN et de l’activation de certains gènes, le mécanisme de survie, mis à jour par l’équipe Iovanna, et activé par l’intermédiaire de Nupr1 dans les cellules du cancer du pancréas, est nouveau. En effet, ce mécanisme n’emprunte pas la voie classique du complexe protéique NF-kB1 connue pour ses effets pro-survie dans de nombreux cancers et dans un contexte inflammatoire, mais Nupr1 active ici une voie NF-kB non-conventionnelle : le gène RelB. RelB est un autre gène de la famille NF-kB, activé par Nupr1 dans les cellules pancréatiques soumises à un stress métabolique, qui à son tour provoque l’activation de l’expression du gène IER3 dont l’effet protecteur de la mort cellulaire est connu.

Une dernière expérience du Dr Iovanna et de ses collègues montre que les protéines Nupr1, RelB et IER3 peuvent en effet être détectées de façon simultanée dans un groupe de patients atteints d’un cancer du pancréas, et que l’on peut donc établir une corrélation entre la présence de Nupr1, RelB et IER3 et un mauvais pronostic des patients.

Cette étude a donc permis l’identification de Nupr1, RelB et IER3 comme biomarqueurs indicatifs d’un mauvais pronostic pour les tumeurs pancréatiques.
Ce mécanisme activé par la protéine Nupr1 pourrait réconcilier les observations cliniques dans lesquelles il existe une prédisposition accrue au développement du cancer du pancréas dans un contexte inflammatoire, situation dans laquelle Nupr1 est fortement activée. La description de ce mécanisme ouvre également la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer du pancréas en ciblant ces protéines pour interférer sur leur fonction.

Communiqué du Centre de recherche en Cancérologie de Marseille (unité mixe de recherche 891) / Institut Paoli-Calmettes