Découverte du premier gène « accélérateur » du développement tumoral



Rétinoblastome : Découverte du premier gène « accélérateur » du développement tumoral. Les enfants porteurs d’une prédisposition génétique au rétinoblastome, la tumeur pédiatrique de l’oeil la plus fréquente, peuvent développer des formes plus ou moins graves de la maladie : elle peut toucher les deux yeux ou un seul, avoir plusieurs foyers dans un même oeil et, dans de rares
cas, les enfants ne développent pas de tumeur.

Les généticiens de l’Institut Curie et de l’université Paris Descartes viennent de découvrir un premier gène contribuant à cette variabilité tumorale. Chez les enfants prédisposés au rétinoblastome, l’existence d’un variant génétique de MDM2 – une variation génétique présente dans une partie de la population, mais qui, seule, ne présente pas de risque – agit comme un accélérateur du développement tumoral. Ces résultats sont publiés dans le Journal of the National Cancer Institute de décembre 2010.

Le rétinoblastome survient dans 50 % des cas dans un contexte de prédisposition génétique. L’enfant est porteur d’une anomalie
constitutionnelle du gène RB1, c’est-à-dire d’une mutation présente dans toutes ses cellules. Cette anomalie confère alors un risque de développer un rétinoblastome très élevé (90 %). « Toutefois, les enfants porteurs d’une anomalie constitutionnelle du gène RB1 ne présentent pas tous le même risque » explique Claude Houdayer, maître de conférence à l’université Paris Descartes-Faculté de Pharmacie et généticien dans le service de Génétique oncologique de l’Institut Curie.

La plupart vont développer des tumeurs dans les deux yeux ou plusieurs foyers tumoraux dans un seul oeil, certains enfants auront une tumeur unilatérale et un petit nombre ne développera pas de tumeur du tout. « Nous avons recherché les origines de cette variabilité du risque tumoral » ajoute Laurent Castéra, généticien dans le service de Génétique oncologique de l’Institut Curie.

Ces recherches s’inscrivent dans le cadre du programme incitatif et coopératif1 sur le rétinoblastome qui réunit l’ensemble des spécialistes de cette pathologie à l’Institut Curie : ophtalmologistes, pédiatres, généticiens, chimistes, biologistes…

Le développement d’un rétinoblastome nécessite l’inactivation des deux exemplaires du gène RB1 (chacun de nos gènes est présent en deux exemplaires dans nos cellules). Situé sur le chromosome 13, le gène RB1 est un gène suppresseur de tumeur c’est-à-dire que sa fonction normale est d’empêcher les cellules de se multiplier de façon anarchique. Un seul exemplaire normal du gène suffit à prévenir la formation d’une tumeur. Il faut donc la mutation des deux copies du gène RB1 pour développer un rétinoblastome.

Les généticiens de l’Institut Curie viennent de découvrir qu’un variant du gène, MDM2, accélère l’apparition de la mutation de la deuxième copie du gène RB. En effet, il existe plusieurs variants possibles d’un même gène dans une population. Ce variant génétique de MDM22, présent dans une partie de la population, ne représente pas de risque seul. En revanche chez les enfants porteurs d’une prédisposition génétique du gène RB1, il crée un terrain propice à l’acquisition de la mutation de la deuxième copie du gène RB1.

« L’étude de ce gène dans 170 familles touchées par la forme héréditaire du rétinoblastome (dont 212 porteurs d’une prédisposition génétique) montre que les porteurs du variant de MDM2 présentent un risque significativement plus élevé de développer des tumeurs et donc que les non porteurs ont un risque plus faible d’être atteint » explique Laurent Castéra. MDM2 est le premier gène découvert dans le rétinoblastome capable de modifier le risque chez les porteurs d’une prédisposition.

C’est un premier pas dans la découverte de gènes modificateurs de risque du rétinoblastome. Il en existe très certainement d’autres et les généticiens de l’Institut Curie continuent leur recherche. Pour mieux comprendre la variabilité tumorale, il est en effet nécessaire de connaître l’ensemble des facteurs modificateurs. « C’est seulement une fois que cette variabilité tumorale et les facteurs modificateurs associés seront identifiés que nous pourrons affiner le conseil génétique » précise Claude Houdayer.

Des consultations spécifiques permettent en effet, une fois la mutation RB1 familiale identifiée chez une personne ayant eu un rétinoblastome, de proposer un test individuel aux apparentés (fratrie, cousins) indemnes de la maladie mais potentiellement porteurs de la mutation, donc à risque.

Si les enfants testés ne s’avèrent pas porteurs de la mutation identifiée dans la famille, la surveillance ophtalmologique peut être levée.

Pour les enfants porteurs de la mutation, une surveillance ophtalmologique en milieu spécialisé est mise en place pour dépister précocement l’apparition possible de la maladie.

Le variant du gène MDM2 pourrait à terme constituer une cible thérapeutique intéressante, d’autant que des essais précliniques sont en cours avec MDM2 dans des modèles de leucémie.

Impossible encore il y a quelques années en raison des difficultés techniques, l’identification des gènes modificateurs de risque permet à la génétique de franchir une nouvelle étape.

Ces travaux de recherche ont bénéficié du soutien de l’Association Retinostop, association de parents atteints de rétinoblastome.

Crédit/source : © Institut Curie – Photo : ©Pedro Lombardi / Institut Curie tous droits réservés
Le rétinoblastome est une tumeur cancéreuse de l’oeil qui touche les cellules de la rétine. Ce cancer assez rare (1 cas sur 15 000 à 20 000 naissances) affecte le nourrisson et le jeune enfant en général avant l’âge de 5 ans. Cette maladie grave peut atteindre un seul oeil (tumeur unilatérale dans 60 % des cas) ou les deux yeux (tumeurs bilatérales dans 40 % des cas). L’Institut Curie est le centre référent en France pour la prise en charge du rétinoblastome. Plus de 50 nouveaux patients y sont traités chaque année.